Faktor risiko utama dari penyakit autoimun adalah faktor genetik atau keturunan. Meski demikian, faktor ini bukan satu-satunya yang bisa memicu reaksi kekebalan tubuh untuk menyerang sel tubuh yang sehat.
Lingkungan Faktor lingkungan turut berpengaruh dalam memicu penyakit autoimun. Faktor lingkungan mencakup paparan zat kimia beracun, seperti asbes, merkuri, asap rokok, serta pola makan yang kurang sehat.
Perubahan hormon Beberapa penyakit autoimun sering kali menyerang perempuan pascamelahirkan. Hal ini menyebabkan hadirnya sebuah asumsi bahwa penyakit autoimun terkait dengan perubahan hormon, misalnya saat hamil, melahirkan, atau menopause.
Infeksi Beberapa penyakit autoimun sering dikaitkan dengan infeksi. Hal ini wajar karena sebagian gejala penyakit autoimun diperburuk oleh infeksi tertentu.